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                “我们失去了一个医学巨人”——纪念导师保罗·艾伦·马科斯博士

                2020/06/04
                导读
                因其卓越贡献,纪念斯隆-凯特琳肿瘤中心专门以马科斯博士为名设立了一个奖项。

                保罗·马科斯博士(1926-2020)(图源:cancerletter.com)


                撰文 | 周显波

                责编 | 叶水送


                4月28日,我的博士后导师、美国纪念斯隆-凯特琳肿瘤中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)终身荣誉院长保罗·艾伦·马科斯医学博士(Paul Alan Marks)在纽约去世,享年93岁(1926-2020),耶鲁大学教授、诺贝尔医学奖获得者詹姆斯·罗斯曼博士(James E. Rothman)称,“我们从此失去了一个医学巨人”。


                马科斯博士是肿瘤分化治疗领域的先驱和权威科学家,他是美国科学院、医科院、美国科学与艺术科学院三院院士。


                马科斯博士毕业于哥伦比亚大学及其医学院。毕业后,在担任哥伦比亚大学医学院血液肿瘤科医生,并从事医学实验研究,表现出了卓越的科研能力和领导才能。在他的早期研究工作中,阐明了葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)基因缺陷导致溶血性贫血的遗传学基础,并发现血红蛋白一个亚基mRNA缺陷,可引起地中海贫血的一个亚型。


                马科斯博士后期的科研工作主要集中在肿瘤分化治疗研究,致力于发现一个治疗癌症的创新药物并成功研发出第一个获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的组胺脱乙酰酶(Histone deacetylase, HDAC)抑制剂SAHA(伏立诺他)。


                马科斯博士曾担任哥伦比亚大学人类遗传学教授和Frode Jensen医学教授、医学院院长、哥伦比亚大学副校长以及纪念斯隆-凯特琳肿瘤中心院长(1980-1999)。他一生发表过350多篇论文,担任过《Journal of Clinical Investigation》和《Blood》主编,1991年获得美国总统老布什颁发的国家科学成就奖(National Medal of Science)。


                1997年底,我加入马科斯博士实验室做博士后研究。研究课题是当时还没确定机制的新型抗癌药物SAHA的抗肿瘤作用机制。我也有幸目睹了在马科斯博士领导下,SAHA从实验室到病床的研发过程。



                伏立诺他诞生记:从实验室到病床


                上个世纪六十年代,在马科斯博士帮助下,研究后来被称为“Friend病毒”的病毒时,美国病毒学家夏洛特·弗林德(Charlotte Friend)偶然发现二甲亚砜(DMSO)可诱导红细胞白血病细胞分化。马科斯博士敏感地洞察到,癌症细胞可能没有丧失分化为正常细胞的功能,诱导肿瘤细胞分化可能是肿瘤治疗的一个途径,于是他找到并开始了与哥伦比亚大学教授、著名化学家罗纳德·布瑞斯罗夫(Ronald Breslow)博士长达几十年的合作。


                从1971年开始,布瑞斯罗夫实验室对二甲亚砜不断进行结构改造。马科斯博士实验室则用细胞分化实验对每个二甲亚砜衍生物进行筛选,探寻可以诱导细胞分化的新型抗癌化合物,共计设计检测了近700个化合物,几乎全部都是一个能干的华裔技术员吴琅女士从1981年进入实验室测试活性的。经过一系列优雅的化学设计和一个5毫摩 EC50化合物(HMBA)的临床试验,终于在1992年合成了第390个二甲亚砜衍生物——SAHA,其合成程序和活性于1996年发表在PNAS杂志上。SAHA在活性上是重大突破,活性单位第一次成功突破微摩尔水平(2.5 uM),并同时具有诱导癌细胞分化和癌细胞凋亡功能。


                我刚加入马科斯博士实验室的时候,SAHA刚被实验室一个能干的研究员和实验室管理员Victoria Richon博士进行研究,并发现SAHA是HDAC抑制剂。一个偶然的机会,Richon博士去参加布瑞斯罗夫博士的博士生Yael Webb的化学 Journal Club。Webb在马科斯博士实验室做博士论文研究,课题是用光亲和标记探讨SAHA抗肿瘤的分子机制。


                马科斯实验室图片,右一为作者本人,右三为马科斯博士,右二为Rifkind博士,右五为Richon博士,左四为吴琅


                我刚进实验室时和Webb博士做一个课题。Webb讲的文献是有HDAC抑制作用和抗真菌作用的细菌代谢产物trichostatin A (TSA)。Richon博士用她的生物眼光敏锐地发现TSA和SAHA机构很相似。在征得马科斯博士博士同意后,她与一个做HDAC的实验室进行了合作,发现SAHA确实是HDAC抑制剂,结果于1998年发表在PNAS上。


                这篇文章发表后引发广泛关注。马科斯博士也完全认可HDAC是SAHA的主要作用机制,并支持在纪念斯隆凯特琳癌症中心申请开展临床试验。2000年,马科斯博士启动SAHA一期临床试验,2001年成立公司继续开发SAHA。2004年公司被默沙东(Merck)收购,SAHA于2006年被FDA批准上市。


                虽然SAHA化合物是布瑞斯罗夫博士实验室设计合成的,Richon博士在机制和后来药物开发中都起了举足轻重的作用,但没有马科斯博士的支持、担当以及影响力,就不会有伏立诺他(SAHA)这个上市药。


                我记得一个有趣的插曲是,马科斯博士从多个候选化合物中选择了SAHA作为临床批件候选化合物,除了因为SAHA是第一个活性成功突破微摩尔的化合物,并拥有最多的实验数据,另外一个原因是马科斯博士实验室请美国国立癌症研究院(NCI)对8个优化化合物做了不同肿瘤细胞活性检测,NCI提出了共享知识产权要求。马科斯博士和团队讨论后发现,SAHA在各个方面都不比那8个化合物差,于是就选了SAHA。像俗语说的,其他都是历史了(As The Saying Goes, The Rest Is History!)。


                在SAHA临床试验期间, 我有幸被马科斯博士博士邀请参加SAHA一期临床实验的项目组例会。纪念斯隆-凯特琳肿瘤中心是全美名列前两名的肿瘤治疗和科研中心,当时做SAHA临床试验的一个年轻医生非常自信和自大。他在一次会议上与马科斯博士就剂量爬坡问题发生了激烈讨论。马科斯博士基于对SAHA的理解,不想让剂量爬升太高,因为他担心这会伤害到病人。但这名年轻的医生用不很尊重的态度,坚持一定要看到毒性才能完成一期临床的目标。当时情景我至今记忆犹新,获益颇多。后来这个年轻医生去了洛杉矶一个医学中心做科主任。



                马科斯博士盯着我说,别放烟雾弹,说真实问题


                马科斯博士领导纪念斯隆-凯特琳肿瘤中心近20年,因其卓越贡献,纪念斯隆-凯特琳肿瘤中心专门以马科斯博士为名设立一个奖项。(图源:mskcc.org)


                关于马科斯博士年轻时如何将纪念斯隆-凯特琳肿瘤中心从一个丑闻不断的肿瘤医院,打造成为世界一流、科研临床相结合的新模式,这里有很多传说。我就不一一赘述了。


                我所认识的马科斯博士非常平易近人。一开始,我不是清楚他的名气到底有多大。我在他实验室的时候,每个实验室例会他都会跟他的老搭档、已故斯隆凯特琳研究所所长理查德·瑞福莰德博士(Richard Rifkind)先聊几句周末或近期参加的活动。


                有一次,马科斯博士提到刚去了约旦(Jordan),被国王接待的轶事。他还告诉我们如果去约旦,他会帮我们跟王室打招呼。我当时听成他刚跟迈克尔·乔丹(Michael Jordan)会过面,问他是否可以求一张乔丹的签名,这件事被大家笑了半天。


                “911事件”期间,马科斯博士被纽约市长请去现场做医学指导。他回来后,沉重地跟我们说,他很为参加救援的警察和消防员的健康担心,因为他们暴露在石棉粉末中,如果再加上都抽烟的话,很容易得肺癌。


                马科斯博士是我认识的最有智慧和洞察力的科学家。 我跟他学了很多做科研和做人的道理。对我影响最深的可能是有关一篇论文,评审员有个问题,我没法设计实验来回答,去跟他交流的时就闪烁其词地兜圈子。马科斯博士盯着我说,别放烟雾弹,说真实的问题。我说问题就是目前无法回答这个问题。他说那就如实回复,如果文章因此被拒绝的话,那被拒吧。好在最后文章没被拒。这件事当时对我触动很大。


                我最后见到马科斯博士是2015年,他关闭实验室那年把实验室所有的SAHA都给了我,并问我创业是否需要他的帮助,我当时没想到一别竟是永别。马科斯博士一生丰富多彩,对医学,尤其是癌症研究和治疗,都留下了永恒的印记。


                作者简介



                周显波博士,美国纪念斯隆凯特琳癌症中心细胞生物学博士后,美国纽约州立大学生物化学博士,北京大学医学部(原北京医科大学)医学学士。致力于新药研发,现为昆明圣加南生物科技有限公司总执行董事;美国华盛顿临床科研学院阿尔茨海默病研究中心主任,曾参与美国上市抗肿瘤新药——伏立诺他(Zolinza)的研发。


                制版编辑|王乐佳

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